Une belle avancée sur le front d’Alzheimer

La maladie d’Alzheimer, nous en avions parlé un peu ici (rapport au Chocolat noir qui apporterait une « protection »), fait l’objet de recherches intensives de façon à comprendre les mécanismes mis en jeu et évidemment pouvoir développer des thérapies ciblées, efficaces et sans effet secondaire. Pas si facile d’intervenir au niveau du cerveau là où la barrière hémato-encéphalique, un filtre très efficace empêche bon nombre de molécules médicamenteuses de parvenir au niveau neuronal, là où à priori se situe le problème.

La maladie d’Alzheimer, de quoi s’agit-il ?

Voici quelques explications très succinctes (plus d’infos ici).
C’est une maladie neuro-dégénérative c’est-à-dire qu’elle provoque progressivement la mort de neurones. La théorie communément avancée pour l’expliquer met en jeu deux protéines qui se déposent en formant des agrégats soit à l’intérieur même des neurones, soit à l’extérieur.
Il s’agit des protéines béta-amyloïdes (Aβ) et de la protéine Tau qui forme des filaments anormaux.

La bêta-amyloïde est un peptide (une molécule plus petite qu’une protéine) constitué de 42 acides aminés. Elle n’est pas censée être présente dans le cerveau. Elle est issue de la coupure d’une plus grosse protéine (appelée protéine précurseur de l’amyloïde), présente dans la membrane neuronale. Cette protéine joue un rôle important dans la fabrication de synapses, la migration des cellules nerveuses et aussi d’autres aspects.
Chez une personne âgée, la protéine a tendance à se couper (par la présence de certains enzymes) pour donner naissance à des molécules Aβ (dites « monomères ») en excès, adhésives.

Ces monomères s’agglutinent entre eux pour former des chaînes plus longues (oligomères) puis des fibrilles et des plaques. Une fois celles-ci formées, elles bloquent la communication entre cellules nerveuses au niveau des synapses…

La protéine Tau est une protéine qui s’assemble à d’autres congénères pour former une sorte de ciment déposé à l’endroit propice ce qui assure la stabilité et la flexibilité des fibres contenues dans l’axone d’un neurone (les microtubules).

Chez une personne saine, les protéines Tau se détachent périodiquement, remplacées par de nouvelles et sont dégradées.
En cas de maladie d’Alzheimer, les protéines Tau se détachent beaucoup plus intensément et surtout, ne sont pas forcément éliminées. Elles stagnent donc à l’intérieur du neurone en formant des filaments. Cela remet non seulement en cause le bon fonctionnement la bonne transmission d’information le long de l’axone mais le phénomène finit par « étouffer de l’intérieur » la cellule qui meurt.

Certains chercheurs pensent qu’il y aurait un lien entre les deux types de protéines lorsqu’Alzheimer s’installe : une sorte de synergie entre les deux.

Une molécule efficace contre les plaques ? 

Cibler les protéines (Aβ) et surtout leur regroupement et adhésion aux neurones semble être une piste intéressante pour lutter contre les effets de la maladie. Mais jusqu’ici, les recherches de molécules de type anticorps ont fait chou blanc. Tant d’échecs ont même failli remettre en question l’hypothèse du dépôt d'(Aβ) comme cause de la maladie. Mais ces mauvais résultats peuvent simplement s’expliquer par le fait que les molécules testées ne parvenaient pas à leur cible (les neurones) à cause de la barrière hémato-encéphalique.

Une équipe constituée de chercheurs américains et suisses ont finalement suivi une piste sérieuse : ils ont testé avec succès une molécule et ont publié très récemment un article paru dans Nature, au 1er septembre 2016) : des résultats intermédiaires mais prometteurs.
Un essai en double aveugle contre placebo a permis d’évaluer sur 125 patients américains, l’effet de la molécule Aducanumab, anticorps monoclonal (je veux bien qu’on m’explique l’origine du mot 😉 ). Le but était d’étudier l’efficacité de la molécule sur les plaques amyloïdes, sa sécurité, sa tolérance, la pharmacocinétique (le devenir de la molécule après son administration), la pharmacodynamique (ensemble des effets de la molécule).
Les personnes ayant participé à l’étude étaient toutes porteuses de signes précurseurs de la maladie d’Alzheimer ou souffraient de la maladie sous une forme encore peu avancée mais elles présentaient toutes des plaques (Aβ) visibles par PET scan.

L’étude montre plusieurs résultats intéressants.
L’Aducumab parvient à passer la barrière hémato-encéphalique et à atteindre le cerveau.
L’analyse en PET scan montre que la quantité de (Aβ) accumulée dans le cerveau se réduit dans le temps (54 semaines de traitement) et ce, avec un effet dose réponse notable (3 doses ont été testées).
Les patients traités avec un placebo n’ont pas montré de baisse dans l’accumulation de protéines (Aβ).

Vue schématique de la réduction des plaques amyloïdes après 54 sem de traitement (dosage min parmi les 3 testés)

Les auteurs expliquent l’efficacité de la molécule testée par le fait que cette dernière semble avoir une forte affinité pour les (Aβ) agglomérées (donc en particuliers les plaques indésirables) et non pour les monomères ce qui n’est pas vraiment le cas avec les autres thérapies testées.

Le mode d’action de la molécule est également de « recruter » la microglie et de l’activer : une sous-population des cellules gliales (cellules support des cellules neuronales) agissant contre la présence des indésirables via des macrophages.

Des résultats encourageants mais à regarder avec prudence

L’analyse d’un point de vue cognitif menée par les auteurs montre aussi un bénéfice, observable après un certain laps de temps. Ceci pourrait confirmer, du moins dans ce contexte, que la baisse des facultés est liée à la présence de plaques amyloïdes.
Mais ce résultat peut aussi s’expliquer par l’action de l’Aducanumab sur les oligomères, dont la forme soluble est toxique.

Bref, ces résultats sont très réjouissants ! Néanmoins, comme le précisent les chercheurs, il convient de vérifier sur une palette bien plus large de patients, qu’effectivement le traitement, qui certes conduit à la réduction des dépôts de plaques, s’accompagne d’un bénéfice cognitif certain.
Si celui-ci est vraiment confirmé, sachant que les dépôts de (Aβ) sont généralement observés bien des années avant le début de signes d’Alzheimer, le traitement pourrait alors être administré pour réduire les dépôts même après le démarrage de la maladie.

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Référence
Sevigny J. et al., « The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease », Nature 537, p 0–56(01 September 2016), doi:10.1038/nature19323