Moduler le système immunitaire, comment faire ?

Parfois le système immunitaire est si actif qu’il se retourne contre les propres cellules de l’organisme…
Dans d’autres cas de figure au contraire, le système immunitaire semble mis « en veille » ou se trouve by-passé par certaines cellules : la voie est ouverte au développement de cancers.

Bref, un certain nombre de recherches sont dédiées au système immunitaire de façon à soit le booster pour éliminer des cellules tumorales, soit l’atténuer pour régler le problème des maladies auto-immunes.

Une conférence de 5 à 7, organisée à l’Institut Pasteur de Lille en mai dernier, m’a permis d’en apprendre un peu plus sur les travaux de recherche autour du système immunitaire. En voici, une courte synthèse.

Cette conférence était présentée par le Professeur Rebecca Deprez-Poulain (Drug discovery Center Lille, U1177 INSERM, Université de Lille, Institut Pasteur de Lille) qui nous accueille donc pour nous décrire le projet sur lequel elle travaille.

Mais avant d’entrer dans les détails, on commence la conférence par un bref mais très utile rappel sur les différentes lignes de défense sur lesquels repose notre système immunitaire :
– la première ligne, ce sont les barrières physiques qui mécaniquement repoussent les corps étrangers, les pathogènes : la peau, la trachée possédant un revêtement fait de cellules ciliées (pour filtrer l’air inspiré), le mucus qui permet le transport et l’élimination des déchets,
– la deuxième ligne est la réponse immunitaire innée non spécifique en intervention immédiate avec les mastocytes (libèrent des médiateurs pour alerter, déclencher l’inflammation), les neutrophiles, les lymphocytes NK (ces Natural Killer coupent les membranes de cellules étrangères), les macrophages (en lien avec une inflammation, ils détruisent par phagocytose les pathogènes et débris cellulaires), les cellules dendritiques* (dont le rôle est de présenter des antigènes),
– la 3e ligne, qui vient compléter la précédente, est appelée « réponse spécifique adaptative » à l’agresseur avec les lymphocytes B et T (ils se distinguent par le fait qu’ils présentent des molécules différentes en leur surface) et  les anticorps.

Pour cette 3e ligne, les lymphocytes B ont pour rôle de reconnaître les antigènes (présentés par la 2e ligne) et de fabriquer des anticorps correspondants ; les lymphocytes T** (il en existe plusieurs sous-groupes) détruisent les organismes étrangers (bactéries, cellules cancéreuses)

*Les cellules dendritiques ont un rôle clé car elles vont phagocyter les pathogènes et en récupérer des parties intéressantes, des sortes de signatures moléculaires qu’elles vont garder en surface. Ce sont des antigènes qui constituent des signaux à destination des lymphocytes B et T.
**Les Lymphocytes T helper, ou auxiliaires sont des intermédiaires dans la réponse immunitaire qui vont sélectionner les bons pathogènes.
Les lympocytes T killer ou cytotoxiques vont détruire les cibles.

La mise en place des antigènes et de la reconnaissance du soi
Il est important que les lymphocytes T puissent distinguer les cellules appartenant à l’individu et ne s’y intéressent pas. Pour cela, il existe des molécules (des peptides) présentes en surface de toute cellule qui permettent d’identifier la cellule comme étant « le soi »; ce sont les antigènes caractéristiques de l’organisme. Ils portent le nom de HLA (Human Leukocyte Antigen), ou antigène d’histocompatibilité humain. Quand une cellule ne présente pas de HLA, elle est considérée comme « non soi » et rejetée par le système immunitaire.

Quels sont les protagonistes de l’affaire, pour une génèse et une présentation correctes des HLA ?

Au sein du noyau de chaque cellule, le reticulum endoplasmique travaille à la synthèse de protéines (on en avait parlé ICI). Il est associé au protéasome, responsable de la dégradation de protéines indésirables et qui permet de couper des liaisons peptidiques.
Des peptides issus de cette dégradation doivent malgré tout faire l’objet d’un traitement supplémentaire pour avoir le nombre idéal d’acides aminés (en un mot la bonne taille) et une bonne affinité avec d’autres molécules de façon à correctement former les HLA. Cette étape est gérée par des enzymes appelées ERAP (Endoplasmic Reticulum Aminopeptidase). Ce sont des métalloprotéases contenant un atome de zinc, particulièrement important pour catalyser la cassure des liaisons peptidiques : les ERAP sont donc des éditeurs d’antigènes.

Représentation schématique d’une molécule ERAP (site catalytique au centre avec l’atome de zinc)

Une fois que la taille est correcte, les peptides se déplacent, forment des complexes stables qui se mobilisent en surface de la cellule : l’antigène est en place.

Parfois tout ce beau processus est déréglé, et les antigènes de surface sont mal présentés ou aberrants : le système immunitaire est soit atténué, soit sur-stimulé (maladies auto-immunes).

Cancer, maladies inflammatoires et auto-immunes : lien avec le système immunitaire

Le cancer se définit par un certain nombre de caractéristiques (division cellulaire incontrôlée, échec de l’apoptose) mais l’une des dernières révélée par les recherches concerne le fait que les cellules cancéreuses parviennent à échapper à toute la machinerie immunitaire censée s’activer. Comment ?

L’une des stratégies mise en œuvre est l’affaiblissement d’un des processus décrits ci-dessus : la mise en place des antigènes de surface des cellules se fait mal.

Pourquoi ? Il semble que les molécules ERAP, selon la conformation spatiale de certaines des régions qui les constituent, aient une activité variable. En cas de mutation sur les gènes codant ERAP, la molécule prend en effet différentes formes (polymorphisme) et il existe certaines des configurations pour lesquelles :
– ERAP modifie les composants peptides de HLA ce qui peut conduire à exporter des formes inflammatoires vers la surface de la cellule (apparition de maladies inflammatoires chroniques),
– ERAP a une trop faible activité au sein des cellules tumorales ce qui conduit à une faible concentration d’antigènes en surface de certaines cellules : le système immunitaire fait la sourde oreille (cancers),
– des antigènes aberrants sont formés en disposés à la surface des cellules : une forte réponse immunitaire est activée (maladies autoimmunes).

Cibler les ERAP est une nouvelle approche dans la médecine personnalisée et les thérapies ciblées car les ERAP ne sont pas identiques d’un individu à l’autre. Par exemple, des ERAP spécifiques sont associées à un risque plus grand de développer certaines pathologies auto-immunes (d’après des études de polymorphisme génétique).

Le projet de l’Institut Pasteur

Rebecca Deprez-Poulain coordonne un projet qui cherche à identifier une molécule capable de s’insérer dans la protéine ERAP afin de moduler son activité :

– en réactivant des ERAP au sein de cellules tumorales, les lymphocytes T les reconnaîtront comme des cellules « à éliminer ».
– ou en limitant l’activité des ERAP, on diminue la présentation antigénique, la réponse du système immunitaire sera moins puissante (action thérapeutique pour les maladies auto-immunes).

Pour moduler ces enzymes, les recherches se concentrent sur un moyen de cibler le site catalytique en recherchant une molécule qui va enfermer l’atome de zinc et le rendre inaccessible (chélation). Il peut être aussi question de trouver des molécules qui interagissent avec des régions plus périphériques à l’atome de zinc et donc modifient son activité.

Modélisation de la liaison d’une molécule modulatrice (en bleu) dans ERAP (en orange) et de son interaction avec le zinc (vert)

L’équipe a d’ores et déjà trouvé une molécule candidate et en est à l’étape de la preuve de concept en cellules. Les étapes suivantes consisteront à optimiser les molécules pour les évaluer sur des modèles de pathologies.
En parallèle, le Pr Rebecca Deprez-Poulain travaille avec un réseau d’une dizaine d’équipes de chercheurs européen (projet CAPSTONE) pour comprendre en détail les mécanismes biologiques des ERAPs et avancer vers un candidat médicament d’ici quelques années.  Ces travaux nécessitent des moyens importants et ouvrent la voie à des nouveaux traitements personnalisés soit dans le cancer soit dans les maladies auto-immunes liées aux ERAPs comme la spondylarthrite ankylosante ou la maladie de Behçet.

Au sein de l’équipe du Pr R . Deprez-Poulain, on met en œuvre de la chimie médicinale qui permet d’optimiser toutes les propriétés d’une molécule pour en faire le meilleur candidat : la puissance, la biodisponibilité (comment elle va entrer dans l’organisme, où elle va agir, et comment elle va être éliminée), la sélectivité, la variabilité individuelle de la réponse,…

L’équipe place beaucoup d’espoirs dans la recherche de petites molécules qui présentent de nombreux avantages. Elles permettent de cibler des protéines extra-cellulaires mais aussi intra-cellulaires (comme les enzymes ERAP) ce qui n’est pas possible avec des anticorps par exemple. Cela permet d’étendre les perspectives thérapeutiques. Les petites molécules offrent également l’atout de faciliter l’administration pour le patient (voie orale) et enfin,  leur temps de résidence dans l’organisme est mieux contrôlé.

En un mot, une belle conférence qui permet de se rendre compte de la complexité des travaux de recherche sur ce type de sujet, les moyens incroyables qui sont requis. Si ces travaux et leur retombées vous intéressent, n’hésitez pas à participer aux conférences ou à soutenir. Soutenir l’Institut Pasteur de Lille, c’est accélérer la recherche et agir pour la santé de demain. Rendez vous sur www.pasteur-lille.fr

Références de travaux publiés :
– Mpakali, A., Giastas, P., Deprez-Poulain, R., Papakyriakou, A., Koumantou, D., Gealageas, R., Tsoukalidou, S., Vourloumis, D., Mavridis, I. M., Stratikos, E., & Saridakis, E. Crystal Structures of ERAP2 Complexed with Inhibitors Reveal Pharmacophore Requirements for Optimizing Inhibitor Potency. ACS Medicinal Chemistry Letters,2017, 8(3): 333-337.doi:10.1021/acsmedchemlett.6b00505

– Deprez-Poulain, R., Nathalie, H., Bosc, D., Liang, W. G., Enee, E., Marechal, X., Julie, C., Totobenazara, J., Berte, G., Jahklal, J., Verdelet, T., Dumont, J., Dassonneville, S., Woitrain, E., Gauriot, M., Paquet, C., Duplan, I., Hermant, P., Cantrelle, F.-X., Sevin, E., Culot, M., Landry, V., Herledan, A., Piveteau, C., Lippens, G., Florence, L., Tang, W. J., Van Endert, P., Staels, B., & Deprez, B. Catalytic site inhibition of insulin-degrading enzyme by a small molecule induces glucose intolerance in mice. Nature Communications,2015, 6. doi:10.1038/ncomms9250 OPEN ACCESS

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